2 天前
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当一位32岁的多发性硬化症患者发现自己记不住刚说过的话，走路时腿开始不听使唤，医生通常会告诉她：这是免疫系统攻击了神经髓鞘。但剑桥和加州大学的两支团队在《自然》杂志上同时推翻了这个认知的一角——他们在患者大脑里发现，真正最先倒下的，是大脑皮层上层一群叫CUX2+的兴奋性神经元。这些神经元既不是髓鞘的组成部分，也不是免疫细胞攻击的直接目标，它们的死亡，源于自身DNA的损伤堆积和修复失灵。
你可以把神经元的DNA想象成一本不断被翻阅的旧书——日常代谢产生的活性氧、神经活动带来的转录压力、炎症因子的攻击，都是书页上不断出现的划痕和污渍。正常情况下，细胞会启动一套“DNA损伤反应（DDR）”机制修复这些伤口：单链断裂用“胶带”粘好，双链断裂就用“针线”缝合，其中最关键的缝合工具，是一种叫ATF4的转录因子。 但在多发性硬化症患者的CUX2+神经元里，这套修复系统失灵了。研究人员在患者大脑和小鼠模型中都发现，这些神经元的DNA上布满了未被修复的双链断裂标记，数量是其他神经元的3倍以上。更致命的是，本应指挥修复的ATF4和辅助修复的CUX2蛋白，在这些神经元里的活性大幅降低——相当于负责修书的工匠不仅人手不足，还弄丢了最趁手的工具。
为什么偏偏是CUX2+神经元遭殃？答案藏在多发性硬化症的核心炎症因子——干扰素-γ里。 当免疫系统被激活，干扰素-γ会涌入大脑，它像一把精准的钥匙，只打开CUX2+神经元里的“活性氧开关”。实验显示，仅仅是在培养皿里加入干扰素-γ，就能让这些神经元的活性氧水平飙升30%，直接击穿DNA双链。而其他神经元要么没有这个“开关”，要么能快速启动抗氧化机制，躲过一劫。
更关键的是，这些CUX2+神经元从发育阶段就带着“先天脆弱性”：它们是大脑中最后成熟的一批兴奋性神经元，在发育过程中需要快速分裂和转录，本就积累了更多DNA损伤，全靠ATF4和CUX2的修复能力维持存活。一旦炎症来袭，修复系统过载，这些神经元就成了最先被压垮的多米诺骨牌。
简单说：
目前多发性硬化症的主流治疗，几乎全是针对免疫系统的——要么抑制免疫细胞的活性，要么阻止它们进入大脑。这些疗法能有效减少炎症发作，但对已经出现DNA损伤的神经元，完全无能为力。 研究团队在小鼠实验中做了一个对比：用免疫抑制剂控制炎症的小鼠，CUX2+神经元的损伤仍在缓慢积累；而同时激活ATF4修复通路的小鼠，神经元死亡率下降了60%。这意味着，未来的治疗必须“双管齐下”：一边控制炎症，减少DNA损伤的来源；一边增强神经元自身的修复能力，补上现有治疗的盲区。
当然，这一机制也存在局限：目前的研究只验证了CUX2+神经元在多发性硬化症中的损伤，其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）是否存在类似的神经元选择性损伤，还需要更多研究。而且直接激活ATF4通路可能带来的副作用，比如影响细胞正常的转录活动，也需要进一步探索。
当我们谈论神经退行性疾病时，总习惯把目光放在“被攻击的目标”上——比如髓鞘、淀粉样蛋白、tau蛋白。但这次的研究提醒我们，有些神经元的死亡，不是因为被外力摧毁，而是自身的“维护系统”先垮了。 “神经元的命运，藏在DNA的修复能力里。”这句话不仅适用于多发性硬化症，也适用于所有需要长期存活的神经元。未来的某一天，当医生给多发性硬化症患者开药时，处方上可能会同时出现免疫抑制剂和DNA修复激活剂——前者帮大脑挡住外敌，后者帮神经元修好自己的隐形伤口。
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