口腔癌内奸现形：细菌竟操控免疫疗法成败？

癌症免疫治疗的隐秘挑战

在对抗癌症的宏大战场上，免疫检查点阻断（ICB）疗法犹如一柄神兵利器，它通过“松开”免疫系统T细胞的“刹车”，让其重新识别并攻击肿瘤细胞，为无数晚期癌症患者带来了生命的曙光。然而，这柄神兵并非百战百胜。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）等多种癌症中，只有不到一半的患者能从中获益。为何同样的疗法，效果却天差地别？长期以来，科学家们将目光聚焦于肿瘤细胞的基因突变和宿主免疫系统的差异。但一个潜藏在更深处的隐秘角色，正逐渐浮出水面——一群寄居在癌细胞内部的“内奸”。

惊人发现：癌细胞内的“双面间谍”

2026年2月20日，一篇发表于《细胞报告》（Cell Reports）的重磅研究，为这个谜题提供了关键线索。由深圳职业技术大学徐磊、电子科技大学邹权、四川大学华西口腔医院刘磊等团队联合完成的研究，首次在单细胞精度上，揭示了口腔癌细胞内的细菌如何像“双面间谍”一样，操纵着肿瘤免疫微环境，深刻影响着免疫治疗的成败。

研究团队利用一种名为**侵袭黏附定向表达测序（INVADEseq）的“解码”技术**，得以同时“窃听”到单个宿主细胞与其体内细菌的“对话”。结果令人震惊：

• 关键“内奸”菌属被锁定：研究发现，梭杆菌属、链球菌属、嗜二氧化碳噬纤维菌属是潜伏在口腔癌中的关键菌属。它们的存在，不仅与多种肿瘤类型中免疫治疗风险升高和不良预后紧密相关，更扮演着重塑肿瘤“战场”格局的核心角色。
• 免疫系统的“叛变”与“削弱”：这些细胞内细菌一方面会抑制T细胞的关键“刹车”分子PD-1的表达，看似在帮助免疫系统；但另一方面，它们却会系统性地削弱T细胞相关的整体免疫功能，并干扰关键免疫细胞间的通讯，最终导致抗癌战线的崩溃。

这项研究如同一道闪电，划破了口腔癌免疫治疗领域的迷雾，它告诉我们，战争的胜负不仅取决于我们自身的军队（免疫细胞）和敌人（癌细胞），还取决于那些潜伏在内部、身份不明的“微观盟友或叛徒”。

微观战场解密：细菌如何扭转战局？

肿瘤并非一堆癌细胞的简单集合，而是一个复杂的“生态系统”，即肿瘤微环境（TME）。这里不仅有癌细胞，还有免疫细胞、成纤维细胞、血管等，共同构成了一个动态的战场。免疫治疗的本质，就是改变这个战场的态势，让免疫细胞占据上风。

过去的研究多聚焦于肠道菌群如何通过“遥控”影响全身免疫，进而影响癌症治疗。但肿瘤内的细菌，尤其是那些成功侵入细胞内部的细菌，它们的影响更为直接和致命。

此项研究发现，细胞内细菌通过多种方式搅乱战局：

• 诱导“友军”失联：研究人员发现，**GZMK+CD8+T细胞与ZBTB16+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）**是两类关键的“精锐部队”，它们的存在预示着新辅助免疫治疗能够取得完全成功。然而，细胞内细菌会像干扰信号一样，严重削弱树突状细胞（cDC1，战场上的“侦察兵”）与这两支精锐部队之间的通讯，导致攻击指令无法有效传达，抗癌合力大打折扣。

• 重塑免疫抑制环境：正如其他前沿研究揭示的，具核梭杆菌等口腔常见菌，能够招募抑制性的免疫细胞（如调节性T细胞Treg），在肿瘤局部建立起一个“安全区”，帮助癌细胞逃脱追杀。它们还能促进巨噬细胞向有利于肿瘤生长的M2型极化，为敌人“添砖加瓦”。

可以说，这些细胞内细菌通过精妙的分子操纵，将一个本可能被免疫系统摧毁的“热”肿瘤，逐渐改造成一个免疫细胞难以渗透和发挥作用的“冷”肿瘤。

技术突破：INVADEseq的“火眼金睛”

要揭示这场发生在细胞内的“谍战”，传统的测序技术如同隔墙听音，模糊不清。因为它们无法区分一个信号是来自宿主细胞，还是来自其体内的细菌，更无法确定是哪种细菌在影响哪个细胞。

INVADEseq技术的出现，彻底改变了游戏规则。它通过对单细胞RNA测序技术的巧妙改造，首次实现了在单个细胞内同时捕获宿主和细菌的转录组信息。这相当于为科学家们配备了一双“火眼金睛”，能够精确识别出：

• 哪些细胞类型被细菌感染了？
• 感染的是哪种细菌？
• 感染之后，这个细胞的功能和信号通路发生了怎样的改变？

正是凭借这一利器，研究团队才得以绘制出前所未有的口腔癌“菌-癌-免疫”三方互作图谱，精准定位了导致免疫治疗失灵的微观“犯罪现场”。

未来展望：从“敌人”到“靶点”的转变

这项突破性的研究不仅解释了“为什么”，更指明了“怎么办”。它将肿瘤内的细菌从一个模糊的背景因素，推到了精准抗癌策略的聚光灯下，开辟了全新的治疗思路。

• 靶向清除“内奸”：既然特定细菌会破坏免疫治疗，那么在进行免疫治疗前或治疗中，使用能够特异性清除这些有害胞内菌的“靶向抗生素”，就有可能逆转免疫抑制环境，让免疫检查点抑制剂的效果“满血复活”。
• 改造细菌为“特洛伊木马”：反向思考，科学家们也在探索利用细菌天然的肿瘤靶向性。通过基因工程改造良性细菌，使其携带抗癌药物或免疫刺激因子，化身“特洛伊木马”，直捣肿瘤核心，从内部引爆“炸弹”。这种“以菌治菌”、“以菌治癌”的策略已在动物模型中展现出巨大潜力。
• 微生物“指纹”预测疗效：通过检测患者肿瘤内的细菌种类和丰度，可以构建一个独特的微生物“指纹”。这个“指纹”有望成为预测免疫治疗疗效的生物标志物，帮助医生为患者选择最合适的治疗方案，实现真正的个性化医疗。

这场发生在人体微观世界的战争远未结束。从宏观的化疗、放疗，到精准的靶向治疗，再到唤醒自身免疫的革命，我们对癌症的认知不断深化。如今，我们又发现了一个全新的维度——肿瘤内的微生态。理解并学会调控这些与我们共存的微生物，无疑将是下一场抗癌革命的关键。癌细胞内的微小“住客”，将不再是隐秘的破坏者，而是我们精准打击和巧妙利用的新靶点，为彻底战胜癌症绘制出一幅更精细、也更光明的蓝图。